เมื่อวันที่ 18 ธันวาคม พ.ศ. 2533 สภามหาวิทยาลัยมหามกุฏราชวิทยาลัย ได้อนุมัติให้สถาปนา วิทยาเขตแห่งแรกในภาคตะวันออกเฉียงเหนือที่จังหวัดขอนแก่น ให้ชื่อว่าสภาการศึกษามหามกุฏราชวิทยาลัย วิทยาเขตอีสาน  ณ  วัดศรีจันทร์(พระอารามหลวง) อำเภอเมือง  จังหวัดขอนแก่น

     ต่อมาในปี พ.ศ. 2540 ภายหลัง มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ จัดตั้งมหาวิทยาลัยมหามกุฏราชวิทยาลัย มีสถานะเป็นมหาวิทยาลัยของรัฐ ในกำกับของกระทรวงศึกษาธิการ โดยให้ชื่อใหม่ว่า มหาวิทยาลัยมหามกุฏราชวิทยาลัย วิทยาเขตอีสาน และได้ย้ายไปอยู่  ณ  บ้านโนนชัย  ถนนราษฎร์คนึง ตำบลในเมือง อำเภอเมือง จังหวัดขอนแก่น  เมื่อวันที่ 27 มิถุนายน พ.ศ. 2542 โดยมีวัตถุประสงค์ในการสถาปนา ดังนี้ คือ

     1. เพื่อเป็นสถานศึกษาด้านพระพุทธศาสนา

     2. เพื่อให้เป็นสถานศึกษาวิทยาการอันเป็นของชาติภูมิและต่างประเทศ

     3. เพื่อให้ศาสนทายาทได้เป็นกำลังในการจรรโลงพระพุทธศาสนาและเป็นศาสนทายาทที่เหมาะสมกับกาลสมัย

     4. เพื่อให้เป็นศูนย์กลางการศึกษา ค้นคว้า วิจัย ทางพระพุทธศาสนา และทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรม ประติมากรรมทางพระพุทธศาสนา

     ทั้งนี้ภายใต้การบริหารของคณะกรรมการคณะหนึ่งเรียกว่าคณะกรรมการประจำวิทยาเขตอีสาน แบ่งส่วนการบริหารงานออกเป็น 3 ส่วนงาน คือ

     1. สำนักงานวิทยาเขตอีสาน

     2. ศูนย์บริการวิชาการอีสาน

     3. วิทยาลัยศาสนศาสตร์อีสาน

     เริ่มเปิดให้การศึกษาแก่พระภิกษุสามเณรตั้งแต่วันที่ 18 ธันวาคม 2543 เป็นต้นมา และได้เปิดศูนย์การศึกษาขึ้นมาอีก 2 แห่งคือ

     1. ศูนย์การศึกษาอุบลราชธานี

     2. ศูนย์การศึกษาหนองบัวลำภู